全球目前已有2亿人感染新型冠状病毒，超过400万人死于新冠肺炎。流行病学研究发现老年人和有基础性疾病（如糖尿病等）的人群更易感染新冠病毒，且感染后重症发生率和死亡率也显著提高，目前对于该病理现象背后的机制尚不清楚。
2021年8月11日，南京大学人工智能生物医药技术研究院张辰宇，闫超及中国科学院武汉病毒研究所张磊砢共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“Decreased inhibition of exosomal miRNAs on SARS-CoV-2 replication underlies poor outcomes in elderly people and diabetic patients”的研究论文，该研究探索了血清外泌体中的 miRNA 是否可以发挥抗病毒功能并影响老年人和糖尿病患者对 COVID-19 的反应。
首先，该研究通过高通量测序和实时定量 PCR 分析鉴定了四种 miRNA（miR-7-5p、miR-24-3p、miR-145-5p 和 miR-223-3p），它们在老年人和糖尿病患者明显减少。进一步证明，这些 miRNA，无论是外泌体还是游离形式，都可以直接抑制 S 蛋白表达和 SARS-CoV-2 复制。年轻人的血清外泌体可以抑制SARS-CoV-2的复制和S蛋白的表达，而老年人和糖尿病患者的抑制作用明显减弱。此外，在连续体育锻炼 8 周后，健康志愿者血清中 4 个 miRNA 中有 3 个显著增加。从这些志愿者身上分离的血清外泌体也对 S 蛋白表达和 SARS-CoV-2 复制显示出更强的抑制作用。该研究首次证明循环外泌体 miRNA 可以直接抑制 SARS-CoV-2 复制，并可能为年轻人和老年人或患有合并症的人对 COVID-19 的反应差异提供可能的解释。
总之，该研究具有以下意义：
(1)首次证明了机体自身的内源性miRNA可直接抑制SARS-CoV-2病毒复制和关键蛋白表达，部分解释了老年人和糖尿病人新冠易感、重症易发的分子机制，发现了机体内源性miRNA在新冠感染中的保护作用。
(2)原核细胞利用CRISPR系统防御外来核酸入侵。该团队先前发现在真核细胞中miRNA的初始功能可能是防御外来核酸入侵，并发现89%的人类病毒都可被人类自身miRNA靶向。本研究进一步表明miRNA可能是真核细胞的“RNA defense”，用来保护细胞免受外来核酸的入侵。
(3)机体的免疫保护主要由免疫细胞负责，且大多以蛋白质为基础，如抗体、细胞因子、干扰素等。然而，机体免疫系统并不局限于这些“专职因子”。本研究结果表明miRNA，特别是细胞外miRNA, 可能是机体以核酸为基础的全新RNA免疫系统，具有抗病毒功能，且其含量变化会影响对病毒感染的应答。“RNA免疫”概念可能为新冠疫情的预防、监测和治疗提供新的视角。
(4)本研究发现健康志愿者经过连续8周综合体育锻炼后，血清中抗病毒miRNA显著升高，对新冠病毒有更强的抑制作用。这提示，长期运动锻炼可能是预防新冠病毒大流行的有效可行的方法。
由 SARS-CoV-2 病毒引起的 COVID-19 是一种毒性肺炎，截至 2021 年 8 月13日，全球确诊病例超过2亿例，死亡人数超过 400万。 一项流行病学研究表明，老年人和患有糖尿病等合并症的患者更多易感染 COVID-19 并发展为更严重的疾病。中国研究人员首先报告说，与非重症患者相比，重症患者的糖尿病患病率更高。
在最初的研究中，与感染较轻的患者相比，糖尿病患者在 COVID-19 感染较严重的患者中发病率高 2.26 倍；与非糖尿病患者相比，糖尿病的存在导致院内死亡率的优势比为 2.85，患有 COVID-19 的糖尿病患者更常入住重症监护病房 (ICU)，并且糖尿病患者发生严重 COVID-19 的风险更高。糟糕的是血糖控制越差，感染的严重程度越差，死亡风险就越大。因此，了解老年人和患有 COVID-19 感染合并症的患者易感性增加的潜在机制，对于研究发病机制和估计预期的疾病负担至关重要。免疫系统保护身体免受病毒、细菌和其他病原体的持续攻击。大部分保护是由免疫细胞提供的。然而，免疫功能不仅限于这些“专职因子”。一些证据表明，RNA 干扰 (RNAi) 在无脊椎动物的抗病毒免疫中发挥作用，例如秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇。MicroRNA（ miRNAs) 是一类长度约为 22 个核苷酸的非编码 RNA，是 RNAi 系统的一部分，也可能在哺乳动物中发挥抗病毒机制的作用。 已发现 miRNAs 以多种方式与病毒基因相互作用。例如，miR-32 限制了 1 型逆转录病毒-灵长类泡沫病毒 (PFV-1) 在人类细胞中的积累。还有报道称，缺乏 Dicer-1（因此缺乏成熟 miRNA）的小鼠更易感水泡性口炎病毒 (VSV) 感染。
细胞外 miRNA 高度稳定，不仅可以作为各种疾病的生物标志物，还可以分泌到外泌体内的细胞外空间。也有证据表明这些外泌体可以被摄取。在此，该研究检验了外泌体中循环 miRNA 可能作为抑制 SARS-CoV-2 复制的天然抗病毒机制的假设。该研究提供的证据表明，在老年人和糖尿病患者中减少的几种循环外泌体 miRNA 可以通过直接靶向 S 蛋白来抑制 SARS-CoV-2 复制。长期运动可以增加这些外泌体miRNA的表达，增强对SARS-CoV-2复制的抑制作用。